V 16. století se Španělsko pod vládou Habsburků Karla I. (1516-1556) s jeho syna Filipa II. (1556-1598) stalo nejmocnější zemí západní a střední Evropy. Období vlády Karla I. a Filipa II. se také označuje jako zlatý věk ve Španělsku. Mocenské postavení Filipa II. bylo založeno především na bohatství, které dovážely do země tzv. stříbrné konvoje z nově objevených zámořských zemí, a na rozsahu habsburských držav. Karel I. vládl nejen vlastnímu Španělsku, ale také neapolskému království a Sicílii, Nizozemí a obrovským zámořským državám. Právem mohl tvrdit, že nad jeho zemí Slunce nezapadá. Kromě toho byl dědicem tzv. dědičných habsburských zemí ve střední Evropě, které přenechal roku 1521-1522 bruselskými smlouvami mladšímu bratru Ferdinandovi. Roku 1519 byl zvolen římským králem a později korunován římským císařem (Karel V.). Roku 1580 byl Filip II. zvolen portugalským králem, a Portugalsko se tak spojilo personální unií se Španělskem.
Objevení Ameriky a vyvrácení zdejších původních říší přineslo Španělsku velké bohatství, které však nebylo produktivně využíváno (na rozvoj výroby a obchodu - z obchodování s dovezeným zbožím bohatli především nizozemští kupci). Většina bohatství plynoucí z amerických kolonií byla spotřebována na přepychový život panovnického dvora a především na nákladné válčení (Karel vedl zdlouhavé války s Francií o Itálii a bojoval s protestanty v říši, Filip válčil v odbojném Nizozemí a neúspěšně se pokoušel o invazi do protestantské Anglie). To se později projevilo v ekonomickém zaostávání Španělska za vyspělými zeměmi západní Evropy. Velkou vinu na tom neslo také nastolení absolutistického systému vlády, který podvazoval hospodářskou i politickou aktivitu měšťanstva, což se projevilo především po potlačení povstání kastilských měst, které probíhalo v letech 1521-1522 a do historie vstoupilo pod názvem povstání komunérů. Španělskému hospodářství neprospělo ani vyhnání morisků (pokřtěných Maurů) v letech 1609-1614 a židů v roce 1492.
Za vlády Filipa III. (1598-1621) se projevil hospodářský úpadek země naplno. Řemeslná výroba se nerozvíjela, nevznikaly tu ani manufaktury jako v Anglii a Nizozemí. Přitom na poloostrově byl například dostatek kvalitní suroviny na výrobu sukna, neboť v Andalusii se hojně chovaly ovce. Obchodní transakce byly podřízeny vysoké dani, tzv. alcabale.
Důsledky hospodářského úpadku Španělska se v politické oblasti projevily během třicetileté války. Španělsko do ní vstoupilo ještě jako první mocnost Evropy, ale na jejím konci již bylo jen druhořadým evropským státem.
Při nájezdech berberských (barbarských) pirátů ze Severní Afriky v 16. až 19. století byly statisíce obyvatel Španělska odvlečeny do otroctví. Mezi piráty bylo mnoho Maurů, kteří se tak mstili za své vyhnání ze Španělska po dobytí maurské (arabské) Granady roku 1492. Do čela severoafrických pirátů se počátkem 16. století postavil obávaný turecký pirát Chajruddín Barbarossa. V roce 1571 byla spojená turecko-alžírská flotila poražena Španěly a jejich spojenci v krvavé bitvě u Lepanta, ale během několika let získali piráti svou převahu ve Středomoří zpět. Pobřeží Itálie, Španělska a středomořských ostrovů bylo prakticky vylidněno, obyvatelé byli odvlečeni do otroctví nebo uprchli do hor, do otroctví byl unesen i mladý Miguel de Cervantes a několik let žil jako otrok v Alžíru, než byl vykoupen svou rodinou. Definitivní konec pirátství v Severní Africe nastal až roku 1830 po dobytí Alžíru Francouzi.
Kosmopolitnost společnosti Pyrenejského poloostrova byla po vyhnání Morisků a židů zničena, ale mnoho pozůstatků z mnoha národností a kultur zůstává ve španělské hudbě, architektuře, jídle a v mnoha dalších věcech.
